Su inicio se dio en Chile, con la camiseta de Audax Italiano, a donde arribó por no ser tenido en cuenta en Godoy Cruz de Mendoza -se probó a los 14 años-, y siguió por Inglaterra: Chelsea (8 partidos sin goles), Blackburn Rovers (22 juegos y un tanto) y Wigan Athletic (35 y cinco), entre 2008 y 2013.
La mejor temporada de Di Santo, que vistió la camiseta del seleccionado sub-20 y de la mayor en algunas ocasiones con Hugo Tocalli y Alejandro Sabella como entrenadores, se dio en la 2014-2015 cuando terminó con 13 goles en 26 partidos con Werder Bremen.
Di Santo se mueve bien como media punta, por delante de los centrales y el director técnico de San Lorenzo, Mariano Soso, buscará complementarlo con Jonathan Herrera, arribado de Deportivo Riestra.