En abril de 2015, De la Sota selló el acuerdo entre el Partido Demócrata Cristiano y el Frente Renovador, dirigido por Sergio Massa, para competir entre sí en las Primarias Abiertas Simultáneas y Obligatorias (PASO) nacionales.
La alianza formada con Massa se llamó UNA (Unidos por una Nueva Alternativa) y obtuvo 20% de los votos en las PASO. Massa sacó ventaja con el 14,32%, mientras que De la Sota obtuvo el 6,24% y quedó inhabilitado para las elecciones generales.
De la Sota fue un dirigente clave del PJ desde los años de la famosa Renovación, durante los 80. En 1987 perdió la gobernación de Córdoba frente al radical Eduardo Angeloz. Y al año siguiente, el 9 de julio de 1988 acompañó a Antonio Cafiero en la fórmula que cayó en la interna del justicialismo contra Carlos Menem y Eduardo Duhalde.
Cuando asumió Menem, De la Sota fue nombrado Embajador en Brasil. Allí estuvo entre 1990 y 1992. Además, fue electo Senador Nacional por la Provincia de Córdoba por el período 1995-1999.
En 1999 se convirtió en el Gobernador de la Provincia y fue reelecto por el período 2003-2007. En tanto, el 7 de agosto de 2011 resultó nuevamente electo y asumió el 10 de diciembre de ese año.
Hasta 2015 fue gobernador de Córdoba y hasta el día de su muerte fue un hombre gravitante en el espectro político de Córdoba y también un insoslayable pilar del peronismo nacional.
Fue precandidato a presidente en 2002 con el apoyo de Duhalde pero se bajó porque no le daban los números. Y finalmente Duhalde término ungiendo a Néstor kirchner quien se quedó con la presidencia.
En la primera presidencia de Kirchner mantuvo una relación cordial con ex mandatario, pero luego de la crisis del campo ese vínculo se rompió y se pasó a la oposición, y a volcar duras críticas a la gestión K.