Participó en las eliminatorias y en los Mundiales de Sudáfrica 2010, Brasil 2014, Rusia 2018 y Qatar 2022. En este último torneo, jugó su último partido con la celeste en el memorable encuentro contra Ghana, donde ingresó a los 65 minutos por Luis Suárez. Aunque Uruguay ganó 2-0, el equipo quedó eliminado en una amarga despedida, marcada por un final polémico en el que Cavani derribó el monitor del VAR al retirarse al vestuario.
Además, Cavani tuvo una destacada participación en varias ediciones de la Copa América. En Argentina 2011, fue parte del equipo campeón. También compitió en las ediciones de Chile 2015, la Centenario de Estados Unidos 2016, y en Brasil 2019 y 2021. A esto se suma su participación en la Copa Confederaciones 2013.
Estos números y eventos reflejan la extensa y exitosa carrera de Cavani con la selección uruguaya, donde dejó una marca indeleble con su compromiso y talento.